流動化學：合成具有麝香氣味的大環化合物

更新時間：2022-04-14 點擊次數：3107

康寧用“心"做反應

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背景介紹

目前，連續流技術已經成為藥物研發和連續化生產的熱門技術之一，香水行業的發展也可以受益于該技術。

具有麝香氣味的(R)-麝香酮（化合物1，見圖1）在香水中占據特殊地位，這類化合物是從麝的腺體分泌出來的，經常被用作香水基調。

圖 1. 具有麝香氣味的大環分子 1-5 示例（帶圓圈的數字是指環的大小）

麝香香氛還包括圖1中來自麝香籽油的植物性麝香香料（化合物3）、蘭花香味中花香的成分大環內酯（化合物4 ）和來自當歸根油的大環內酯（化合物5）。

傳統釜式工藝合成香料工業相關的中型環和大環，使用高濃度的過氧化氫，并且中間體三過氧化物（化合物7）需要高溫熱裂解（方案1）。反應風險等級高，工業化生產存在較高風險。

圖2. 方案 1 Story法：釜式條件下從環己酮（化合物6）兩步合成 1，16-十六烷內酯（化合物4）和環十五烷（化合物8）

本文是Leibniz University Hannover（漢諾威萊布尼茨大學）有機化學研究所Alexandra Seemann等人的研究工作，該研究成果2021年5月發表在了JOC上。。

我們來看看作者如何用連續流的方法來合成具有麝香氣味的大環化合物。同時，如何通過分離來解決多步反應和操作的連續化。

圖3.連續流工藝合成中環和大環化合物

研究過程：

一、改變溶劑，打通連續流工藝

研究者優化了連續流條件下環己酮三過氧化物（化合物7）的氧化過程。將三種反應組分（環己酮、98%甲酸，以及30%過氧化氫與65%硝酸混合液）單獨儲存并使用三臺進料泵分別輸送。出于生產安全和成本考慮，溶劑使用甲酸代替釜式工藝用的較危險的高氯酸。

圖4.環己酮（6）氧化成環己酮三過氧化物（7）的連續流工藝流程圖

三臺泵在室溫下將反應物送至PTFE材質的反應器中反應。當使用小內徑管道反應器或使用有靜態混合器的反應器時，兩相系統的均勻性達到最佳。環己酮三過氧化物（7）的產率為48%。

二、巧妙使用膜分離器連接熱解反應

為了實現多步連續生產具有商業價值的化合物4和8，需要增加單獨的分離步驟，用以分離過量的H₂O_2，以避免過量的H₂O₂高溫分解引發危險。

作者采用了由兩塊不銹鋼板和分離膜組成的膜分離器，研究了配備不同孔徑的疏水PTFE膜的分離效果，使用1.2μm的分離，得到了很好的結果。

將分離器出口流出的有機相收集在燒瓶中，并通過一臺HPLC泵直接泵送至不銹鋼環形反應器，高頻電磁感應加熱至270℃進行熱裂解反應。

三、氧化-分離-熱解連續合成

作者通過使用感應加熱技術對三過氧化物7進行熱解，從而形成具有重要生產意義的大環產物。

圖5.多步(氧化-分離-熱解)連續合成工藝流程（泵流量設置及反應參數）

綜上多步連續合成工藝中，第一步的初始氧化在PTFE反應器中進行（V=113 mL，? = 2.4mm），溫度為室溫，停留時間為93分鐘；第二步反應停在不銹鋼環流反應器中，反應溫度270℃，停留時間為12分鐘。通過GC分析，兩步的總收率：化合物4為10%，化合物8為25%，與釜式條件下獲得的收率相似（化合物 4為14%，化合物8為23%）。

最后，作者對脂肪族和乳糖大環進行GC-O（gas chromatography-olfactometry，氣相色譜嗅覺測定法）氣味分析。

結果表明，以下3種大環內酯顯示出強烈的麝香酮氣味。

研究結果：

作者提出了一個多步連續合成工藝（氧化、分離和熱解），從環酮開始生產大環十六烷內酯和環十五烷等化合物，且該方法具有一定的普適性；
連續合成所得的部分化合物有經過氣相色譜嗅覺測定法表征，具有麝香酮氣味；
連續流工藝成功地進行了危險化學品如65%濃度的硝酸，30%濃度的雙氧水，以及不穩定的過氧化物中間體等的處理，可以大大提升生產的安全性；
香水行業可以從先進的連續流技術中受益。

參考文獻：

DOI 10.1021/acs.joc.1c00663

編后語

康寧微通道反應器可用于中間體不穩定、強放熱等?；磻?/p>

康寧反應器可以與Zaiput液液分離器、在線核磁等PAT技術聯用，實現目標產物的連續合成、分離或提純。

康寧微通道反應器在香精香料行業也有很多成功的應用案例，在解決安全問題的同時，反應效率和收率都得到了提高。